上海2023年1月16日 /美通社/ --2022年四季度，用于治療晚期腱鞘巨細胞瘤（TGCT）的CSF-1R抑制劑Pimicotinib（ABSK021）的Ib期初步結(jié)果于世界結(jié)締組織腫瘤學會年會上公布，Pimicotinib的初步ORR達到68% (17/25)，證明其具有顯著的抗腫瘤療效，而全球同類競品的ORR數(shù)據(jù)不過30%-40%。Pimicotinib于2022年7月被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心認定為突破性治療藥物，并于10月獲批進入臨床III期試驗。這是和譽醫(yī)藥展現(xiàn)研發(fā)實力的重要時刻。

縱觀2022年，和譽醫(yī)藥有三個具有全球價值的創(chuàng)新藥項目（Pimicotinib （ABSK021）、Irpagratinib（ABSK011）、Fexagratinib（ABSK091））進入臨床概念驗證階段并均在年內(nèi)取得了初步積極結(jié)果。成立六年以來 "一分一秒都沒有浪費"的和譽醫(yī)藥，在這一年經(jīng)歷突破性飛躍，從早期研發(fā)公司成長為擁有多個中晚期臨床項目的創(chuàng)新藥企。這些項目都在全球范圍內(nèi)具備強大競爭力，擁在未來幾年內(nèi)轉(zhuǎn)化為巨大商業(yè)價值的潛力。

那么，和譽醫(yī)藥創(chuàng)新藥項目開發(fā)中有哪些值得借鑒的地方，項目價值如何，未來又將有哪些重要發(fā)展？

堅持創(chuàng)新和差異化
填補尚未滿足的臨床需求

和譽醫(yī)藥自2016年設立之初，就將同類首創(chuàng)First-In-Class、同類最優(yōu)Best-In-Class作為開發(fā)目標，當時業(yè)界流行的仍然是自2007年開始的基本與國內(nèi)生物醫(yī)藥改革開放十年紅利期平行發(fā)展的Me-too風潮。一些Me-too小分子抗癌藥物在2016年的銷售額已經(jīng)達到10億人民幣，這在中國是個大數(shù)字，但在美國市場上可能排在暢銷藥品榜單的數(shù)百位。

"16年與投資人談時還沒有內(nèi)卷這個詞，也沒有醫(yī)保集采，投資人覺得中國市場很大，你們就做PD-1、CDK4/6抑制劑這些已經(jīng)成藥的靶點就好，畢竟成功率高"， 陳博士說，"但我們判斷，當時中國市場相對于創(chuàng)新藥物研發(fā)投入還是不夠大，要從全球的角度去考慮資源和商業(yè)價值，堅持創(chuàng)新和差異化，去解決現(xiàn)有藥物解決不了的臨床需求。行業(yè)到幾年后才普遍接受這個觀點。"

和譽醫(yī)藥研發(fā)布局有三個邏輯維度。第一是創(chuàng)新和差異化，尤其是開發(fā)針對新靶點的小分子藥物，因為創(chuàng)始團隊長期從事小分子研發(fā)的經(jīng)驗能帶來巨大優(yōu)勢。第二是在早研階段深耕腫瘤領域，這是未滿足臨床需求最大的適應癥領域，創(chuàng)新機遇最多，和譽醫(yī)藥在精準靶向和腫瘤免疫兩個方向都有深度布局，比如Pimicotinib、ABSK043等是腫瘤免疫治療方向，Irpagratinib和Fexagratinib等多個項目是腫瘤精準治療方向。第三是基于很多腫瘤靶點與非腫瘤疾病相關(guān)性，隨著項目進入臨床階段，將它們拓展到腫瘤以外的相關(guān)適應癥，進一步放大商業(yè)價值，給更多病患帶來新的治療方案，像Pimicotinib已經(jīng)在向慢性移植物抗宿主病cGVHD和肌萎縮側(cè)索硬化癥ALS等非腫瘤方向拓展。

要執(zhí)行差異化的理念，必須有與創(chuàng)新性相匹配的研發(fā)能力，而研發(fā)能力的核心就是人才。"我們團隊，尤其創(chuàng)始團隊的研發(fā)經(jīng)驗非常豐富，創(chuàng)始人團隊曾經(jīng)實質(zhì)性參與過七、八個全球獲批新藥的研發(fā)；研發(fā)團隊多數(shù)人在跨國藥企工作過很多年，研發(fā)實力在國內(nèi)的小分子研發(fā)團隊里是一等一的"，陳博士非常自信地說，"我們有能力去做高質(zhì)量且研發(fā)速度有保障的全球新藥"。

在實際判斷和選擇待研發(fā)項目時，和譽醫(yī)藥的考量是多方面的，這與創(chuàng)始團隊多年積累的研發(fā)經(jīng)驗密切相關(guān)。首先是避開過熱的細分領域和靶點，避免過度競爭帶來的價值回報降低，不在混亂狀態(tài)下?lián)寠Z資源。其次是根據(jù)和譽團隊的專業(yè)度選擇成藥特性好、相對有把握的項目，從而在新藥研發(fā)失敗概率很高的大環(huán)境里找到立足點。再次，在透徹了解當時目標靶點相關(guān)藥物競爭環(huán)境的情況下，找到競品的弱點并能在和譽項目中予以解決，以此保證數(shù)年后成藥時能夠獲得療效和進度上的優(yōu)勢，爭取在質(zhì)量和速度上均領先國內(nèi)外競品。最后是客觀看待取舍，全球創(chuàng)新競爭優(yōu)勢是第一位的，近期內(nèi)市場規(guī)模給予足夠商業(yè)回報即可接受。

"我們非常重視在創(chuàng)新和差異化的基礎上的質(zhì)量和效率。過去6年的早期研發(fā)成功率和效率都很高，立項項目基本都產(chǎn)出了臨床候選化合物PCC，平均每年達2~3個，這在行業(yè)內(nèi)包括外企都是很罕見的。這樣的高效率和成功率，已經(jīng)成為和譽醫(yī)藥研發(fā)平臺打造的優(yōu)勢和特點，"陳博士說，"這種預判與執(zhí)行的有機結(jié)合只能建立在團隊多年研發(fā)經(jīng)驗的基礎之上，僅靠參考文獻或咨詢報告分析是不可能做到的。"

做具有全球價值的新藥項目
2022年臨床突破性進展 持續(xù)高水準研發(fā)

和譽醫(yī)藥目前已開發(fā)了包括15個項目研發(fā)管線，進入臨床階段的已達7個，其中Pimicotinib、Irpagratinib、Fexagratinib三條管線進入臨床概念驗證階段并均在2022年底取得了初步積極結(jié)果。

"Pimicotinib是和譽申請IND的第一個腫瘤免疫小分子，腫瘤免疫比精準靶向有優(yōu)勢的地方就是它的廣譜適用性。Pimicotinib調(diào)節(jié)巨噬細胞，而巨噬細胞是免疫系統(tǒng)一類主要細胞，在人體多個器官均有分布，跟多種疾病相關(guān)。所以Pimicotinib的潛在適應癥也非常多"，陳博士自豪地說，"2022年，Pimicotinib在第一個適應癥腱鞘巨細胞瘤的臨床Ib期實驗中展現(xiàn)出優(yōu)異的療效（68% ORR）和安全性，驗證了成為全球Best-In-Class的潛力，并獲得中國突破性療法認證和三期試驗批準，將在23年上半年啟動該適應癥的臨床III期，成為我們公司第一個進入注冊性臨床試驗的藥物。我們也在與FDA和EMA進行交流，希望同步將注冊性臨床推進到美國和歐洲，真正帶來全球價值"。Pimicotinib是和譽醫(yī)藥獨立自主研發(fā)的一款全新的口服、高選擇性、高活性CSF-1R小分子抑制劑，也是中國公司開發(fā)的首款已進入臨床試驗的高選擇性CSF-1R抑制劑。腱鞘巨細胞瘤每年全世界有數(shù)十萬新發(fā)病人，其中在中國約有6-7萬，且無任何獲批治療藥物。除腱鞘巨細胞瘤外，和譽還在同步大力推進Pimicotinib在多種腫瘤和非腫瘤適應癥中的臨床，力爭盡快最大程度發(fā)揮該項目的治療和商業(yè)化潛力。

此外，"2022年，我們的FGFR4抑制劑Irpagratinib在針對晚期肝癌的臨床1b期試驗中展現(xiàn)出22%-33%（BID劑量組）的ORR, 不但是同類最優(yōu)，甚至能成為同類首創(chuàng)。因為此前全球范圍內(nèi)的三四款FGFR4抑制劑的臨床早期ORR僅有百分之十幾，都還未能推進到注冊性臨床試驗，"陳博士表示，"我們會在23年完成拓展研究，確定最好的給藥劑量和方式，爭取盡快進入注冊性臨床。"同時，和譽醫(yī)藥還在對中國內(nèi)地FGF19過表達的晚期HCC患者進行Irpagratinib聯(lián)合抗PD-L1抗體阿替利珠單抗的臨床II期試驗，該試驗目標是沖擊一線療法，以期獲得更大的市場機會。

2022年12月8日， 和譽泛FGFR抑制劑Fexagratinib對尿路上皮癌患者的初步II期安全性及療效結(jié)果公布。"Fexagratinib在該試驗初期展現(xiàn)出30.8%的ORR，與全球在尿路上皮癌唯一已經(jīng)獲批的FGFR藥物erdafitinib相當。"陳博士介紹，"尿路上皮癌我們將繼續(xù)力推Fexagratinib的開發(fā)。FGFR作為泛腫瘤靶點， 還與多個適應癥密切相關(guān)，包括肺癌、膽管癌、胃癌、乳腺癌等。和譽在這個領域打造了Fexagratinib, 061, 121三個疊代FGFR項目，均已進入臨床試驗階段，給我們提供了后續(xù)針對這些瘤種充裕的布局選擇。"目前和譽醫(yī)藥已與百濟神州就Fexagratinib與替雷麗珠單抗針對FGFR2/3變異的尿路上皮癌的聯(lián)合療法建立合作伙伴關(guān)系。除尿路上皮癌外，其他FGFR突變的臨床試驗也在計劃中。Fexagratinib已于2022年3月美國食品藥品監(jiān)督管理局授予治療胃癌的孤兒藥認定。

"Pimicotinib、Irpagratinib、Fexagratinib這三個的概念驗證試驗剛好都是在中國完成的，但它們的早期臨床試驗都曾在境外多個其它國家地區(qū)開展。這種全球協(xié)同臨床的方式，在疫情期間，讓我們的研發(fā)效率仍然保持了很高的效率和水準。"

科學家團隊是發(fā)展支柱
對外合作成出海階梯

對于創(chuàng)新藥企而言，科學家為主的研發(fā)團隊是發(fā)展的支柱，對外合作是快速突進海外市場的重要階梯。包括和譽醫(yī)藥在內(nèi)的許多企業(yè)，都曾受益于MNC中國研發(fā)中心在上海張江的大發(fā)展，這些研發(fā)中心的建立，帶來了知識與研發(fā)理念，招募了大量海歸回國做藥，并對國內(nèi)高校畢業(yè)的博士碩士做了十年高質(zhì)量的系統(tǒng)培訓，這些人才后來多數(shù)加入了創(chuàng)新藥企。

"因為臨床項目不斷增加，我們成為為數(shù)不多的逆勢招人的企業(yè)，去年人才增長率達到45%。實事求是，新進人才的水平相比前些年MNC海歸及系統(tǒng)培訓的這一批有差距，需要以老帶新，增加更多的內(nèi)部培訓和內(nèi)部鍛煉"，陳博士說，"和譽醫(yī)藥非常重視企業(yè)文化，我們創(chuàng)始團隊一心想做高質(zhì)量的創(chuàng)新好藥，我們追求效率和團隊間的高度默契和密切合作，追求公司的利益與個人利益的緊密掛鉤。這樣建立的企業(yè)文化逐漸產(chǎn)生品牌效應，大家知道公司是穩(wěn)定和諧的，有實實在在的能學到知識的項目在做，招人就沒有大的困難。"目前，和譽醫(yī)藥的研發(fā)團隊已超過百人，隨著III期臨床試驗的開展，還將繼續(xù)穩(wěn)步成長。

所有的國內(nèi)藥企都有進入歐美市場的強烈愿望，與外企合作已經(jīng)成為中國新藥項目出海的主要模式。

陳博士介紹，在早期研發(fā)階段與國外藥企合作，能更高效地加速和譽研發(fā)創(chuàng)新、拓展疾病領域、及進入全球市場。2022年初，和譽與禮來達成了總里程碑高達2.58億美元的全球范圍內(nèi)早研項目合作，就是我們在這方面尋求突破的實例。 這也是國內(nèi)biotech與全球大藥企在早研階段最先展開的合作之一。圍繞這個項目，通過過去一年中與禮來團隊的密切合作，我們在創(chuàng)新以及團隊非腫瘤領域的研發(fā)能力都有了質(zhì)的突破。以類似這樣的合作為基礎，和譽在新一代EGFR, KRas，合成致死等多個領域都取得了新的突破，推出多個優(yōu)質(zhì)PCC，在AACR及EORTC等多個全球研發(fā)會議中展示。

陳博士繼續(xù)介紹道，"到了臨床階段我們的境外合作主要有兩類形式。首先做到的是，利用自身精干的國際臨床團隊，與大陸以外的國際臨床CRO合作，在美國、澳大利亞、中國臺灣等地開展臨床試驗。在過去兩三年內(nèi)，我們已經(jīng)在這些國家和地區(qū)，成功完成四五個早期臨床試驗。但當項目進入全球大規(guī)模臨床研究時，存在顯著運營風險，而我們短期內(nèi)也無法建立和負擔大體量的國際臨床團隊，此時就需要與MNC或在某些領域有專長的國外公司達成合作，方式可以是license out或其它類型合作，把項目國外權(quán)益不同形式轉(zhuǎn)讓，我們收取里程碑及商業(yè)分成，或是共同開發(fā)，共同對歐美臨床進行投入。"

事實上，和譽醫(yī)藥的BD商務合作非常多樣化和活躍，有l(wèi)icense out，有戰(zhàn)略合作，有聯(lián)合用藥合作，有早期共同研發(fā)，跟羅氏、阿斯利康、X4、禮來這些公司都有合作。在每年2-3個PCC的內(nèi)部高效研發(fā)下，對外合作的機會不斷增加，授權(quán)收益也自然獲得提升。

"我們已經(jīng)進入了發(fā)展的第二階段。以前可能選擇中風險中回報的項目，隨著體量更大和項目專業(yè)能力的提高，公司承受風險能力也在提高，未來有能力選擇一些高風險高回報的項目。在這個階段，我們不去做從小分子平臺向抗體或其它modality那種平臺式的拓展，那樣既無法發(fā)揮我們的經(jīng)驗優(yōu)勢還會帶來許多問題。我們更傾向做治療領域和治療方式的拓展，向腫瘤以外的領域走，走向聯(lián)合療法，圍繞小分子新藥研發(fā)的技術(shù)以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學進行突破"，陳博士堅定地說，"這樣的方式，和譽一定能做更創(chuàng)新更有全球價值的新藥研發(fā)。"