美國政府資助的八項體內Opaganib研究最近在《國際分子科學雜志》（International Journal of Molecular Sciences）發表了強有力的臨床前數據，這些數據支持Opaganib作為一種核輻射損傷治療潛在藥物，可用于國土安全物質威脅醫療對策（MCM）和抗腫瘤放療

Opaganib是一種高度穩定的口服小分子藥片，保質期超過5年，易于服用和分發。如果獲得批準，可支持政府的中央儲備潛力，用于可能發生的大規模核輻射傷亡事件

與目前批準的碘片等選擇不同，Opaganib的建議性輻射損傷保護作用并不限于特定的放射性物質或身體的個別部位。相反，Opaganib的作用機制被認為是可以抑制對正常組織的電離輻射毒性和炎癥損傷，并可促進造血干細胞免受輻射損傷而健壯生長，從而可能有助于提高生存率和降低發病率

來自多個胃腸道聚集體內模型的觀察表明，Opaganib可能保護正常組織免受電離輻射暴露或癌癥放療造成的損傷，提高抗腫瘤活性和對放療的反應，增強耐受性和生存能力

Opaganib在骨髓中輻射保護能力的獨立體內外部研究也顯示，在致死和半致死全身放射線照射下，存活率都有提高

最近，RedHill及其合作伙伴Apogee Biotechnology Corporation開展了另一項研究，以評估Opaganib對輻射引起的血液和腎臟毒性的保護作用

基于FDA對Opaganib的具體指導，并按照FDA最近安排的后續會議，RedHill預計會將Opaganib作為一種國土安全核醫療對策來進行開發以遵循《動物療效法則》，在該法規下，在人體臨床試驗不符合倫理或不可行時，可采用關鍵動物模型療效研究；已與美國和其他國家政府就進一步支持、資助和發展審批途徑展開討論

經批準的醫療對策產品申請贊助商有資格獲得醫療對策優先審評憑劵

Opaganib的開發將繼續用于疫情、其他流行病預防抗病毒適應癥和腫瘤學，力爭將Opaganib定位為一種用于多種適應癥的主要管道型產品

以色列特拉維夫和美國北卡羅來納州羅利2022年11月16日 /美通社/ -- 特種生物制藥公司RedHill Biopharma Ltd.（納斯達克股票代碼：RDHL）（簡稱"RedHill"或"公司"）今天宣布加速Opaganib的輻射損傷防護和癌癥放療開發計劃。《國際分子科學雜志》最近發表了一篇題為《Opaganib抗輻射毒性：對國土安全和抗腫瘤放療的影響》（Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy）的文章，該文章描述了由美國政府資助的、并由RedHill和Apogee Biotechnology Corporation（簡稱為"Apogee"）進行的八個體內研究的總體結果以及其它實驗，確定了Opaganib^[1]的核輻射防護潛力^[2]。

該文重點介紹了在輻射毒性防護和癌癥放療環境方面開展的眾多研究的觀察結果。在相關研究模型中，Opaganib與包括胃腸道在內的正常組織保護相關聯，如因電離輻射或癌癥放療而造成的輻射損傷、抗腫瘤活性的改善、應對放療以及增強耐受性和存活率。其他獨立研究表明了Opaganib在骨髓中的輻射保護能力，Opaganib在受到致命和半致命全身輻射小鼠中顯示出更高的存活率^[3]。

"為進一步配合FDA，我們將以FDA之前針對Opaganib預期適應癥的具體指導為依據，計劃遵循《動物療效法則》的路徑來獲得Opaganib審批。醫學對策的開發可以遵循《動物療效法則》，即在人體臨床試驗不符合倫理或不可行時，可采用關鍵動物模型療效研究。此外，我們計劃為醫療對策優先審評憑劵尋求一種更快的開發時間表和資格。隨著越來越多人認識到需要物質威脅醫療對策，以及在這些體內胃腸道聚集輻射毒性和癌癥放療研究中看到的積極觀察結果，加之外部數據表明Opaganib在骨髓中的潛在輻射防護能力，我們加快了我們的開發計劃，進一步將Opaganib作為一種抗核輻射毒性防護劑進行測試。我們最近與合作伙伴Apogee開展了一項新的研究，以評估Opaganib對輻射誘導血液和腎臟毒性的保護作用。我們已與FDA排定舉行另一場會議，就國土安全醫療對策審批路徑尋求進一步指導。我們已開始與美國和國際上多個政府機構就資金及其他政府支持進行討論。"RedHill首席運營官兼研發負責人Gilead Raday表示。"重要的是，Opaganib在其他適應癥和擴大使用的研究中，已在470多位受試者證明了其安全性和耐受性。Opaganib是一種高度穩定的口服小分子藥片，保質期超過5年，易于服用和分發，可支持政府潛在的中央對策儲備。"

減少輻射毒性是政府關注的一個領域。美國政府研究工作的一個關鍵重點是尋找保質期長、易于分發和服用的藥物，以便將其列入國家戰略儲備。此類藥物將用于涉及簡易核擴散或放射性擴散裝置的大規模傷亡核輻射事故，應具有廣泛作用的保護能力，能夠在輻射后24小時或更晚的時間內服用，并易于安全地分發給大量因高劑量全身輻射造成急性后果而需要治療的人群。

目前，據該公司所知，只有四種經FDA批準的醫療對策療法可用。其中三種選擇只限于少數特定放射性物質造成的影響或身體的特定部位。碘化鉀（碘片）旨在用來防止放射性碘的釋放對甲狀腺造成損害。其工作原理是阻止甲狀腺吸收放射性碘，但似乎不能保護身體的其他部位不受輻射影響，而且需要在接觸后立即服用，否則效果有限。另外兩種是Prussian Blue和DTPA（五醋酸二乙烯三胺），通過限制特定材料在體內的半衰期來提供保護：Prussian Blue是治療放射性銫和鉈，DTPA中是治療放射性钚、镅和鋦。第四種選擇是非格司亭，旨在用于高劑量輻射引起的急性輻射綜合征。非格司亭似乎本身不能保護身體免受輻射傷害，而是通過刺激產生新的白細胞來保護身體免受感染（只要有活干細胞可以刺激），而在輻射誘導骨髓破壞的情況下，身體就無法這樣進行保護。

我們相信Opaganib的保護不只局限于某些放射性物質或身體的個別部位。輻射造成的大部分損傷都是由電離輻射本身所產生的繼發炎癥引起，這稱為急性輻射綜合征。Opaganib是一種鞘氨甘肽激酶-2（SK2）抑制劑，被認為可通過一種抗炎機制發揮其保護作用，包括涉及升高神經酰胺和減少人體細胞中鞘氨甘肽1-磷酸（S1P）的作用，抑制正常組織的炎癥損傷，從而抑制意外電離輻射暴露毒性。文獻中還報道，抑制鞘氨醇激酶2可以促進造血干細胞的活性和健碩性，即使在面對輻射損傷的情況下也能提高存活率。

美國政府資助的Opaganib抗輻射毒性保護研究 - 結果摘要：

Opaganib對C57BL/6小鼠TBI（全身照射）致死率的療效

賦形劑治療小鼠出現了嚴重胃腸道損傷癥狀，所有動物在受到輻射的14天內均須實施安樂死。相比之下，Opaganib治療組中觀察到了保護作用，其中71%的小鼠可無限期存活。

Opaganib在小鼠小腸中的積累及藥效學研究

在賦形劑治療小鼠中，觀察到小腸中TNFα的表達早在全身照射（TBI）后1小時就出現上調，并在至少26小時內保持高水平。相比之下，Opaganib的預治療不僅可以阻斷TBI對TNFα的誘導，還可以將組織TNFα水平降低到基線水平以下，這表明進入到小腸的Opaganib生物分布延長到足以抑制SK2和抑制輻射誘導炎癥的水平。

Opaganib對TBI后胃腸道損傷的療效

與非輻射對照組相比，賦形劑治療動物中觀察到絨毛高度在輻射后下降（絨毛是腸道吸收營養能力的關鍵成分，也是腸道健康的標志）。相比之下，Opaganib治療小鼠的絨毛高度保持不變。此外，雖然所有組在10天后都有細胞損耗的證據，但與賦形劑對照組（p<0.001）相比，在輻射后4天，Opaganib治療小鼠的細胞數量顯著增加，兩組之間的差異在第10天幾乎消除。

Opaganib對C57BL/6小鼠部分屏蔽輻射致死率的療效

在多種情況下，利用部分骨髓屏蔽，涉及不同的輻射水平和不同的劑量方案，觀察到Opaganib可以降低死亡率；在給予最高劑量輻射16 Gray（Gy）的小鼠中，輻射前后均給予Opaganib，死亡率從82%下降到4%（p<0.001），死亡率得到最大改善。

美國政府資助的Opaganib癌癥放療研究 - 結果摘要：

Opaganib對細胞放射敏感性的體外療效

Opaganib似乎能對輻射誘導細胞死亡提供保護，觀察顯示，需要殺死50%和90%腸上皮細胞所需的輻射水平分別從5.56和12.16 Gy增加到6.46和13.2 Gy。此外，觀察到Opaganib增加了輻射對轉化胰腺癌細胞的殺傷作用，特別是在15 Gy（p<0.05）的高劑量下。

Opaganib結合放療對腫瘤生長（多種癌癥類型）的體內療效：

胰腺癌模型：單獨TBI治療或單獨Opaganib治療均可顯著降低腫瘤生長（分別為p<0.05和p<0.001）。與對照組或單獨TBI組相比，Opaganib結合TBI治療可顯著降低腫瘤生長（每項比較均為p<0.01），但與單獨使用Opaganib治療無顯著差異，因為該藥物在該模型中具有較強的抗腫瘤活性。重要的是，使用Opaganib治療并不能保護腫瘤免受放療的影響。

黑素瘤和E0771乳腺癌模型：觀察到Opaganib加上TBI的抗腫瘤活性比單獨使用TBI的效果相同或更好。同樣，Opaganib與腫瘤對分級放療的反應減弱無關，也未觀察到放療導致體重減輕的情況增加。

頭頸癌癥模型：與對照（賦形劑）組相比，觀察到單獨使用Opaganib治療可輕微降低腫瘤生長，而TBI+順鉑治療可顯著降低腫瘤生長（p<0.001）。Opaganib聯合TBI+順鉑治療對腫瘤生長的抑制作用最大，且觀察到此種治療組在第21天及之后顯著優于TBI+順鉑治療（p<0.02）。同樣，Opaganib與腫瘤反應降低或體重減輕增加無關。

關于Opaganib（ABC294640）

Opaganib是一種新藥，是一種一流的口服鞘氨醇激酶2（SK2）專有選擇性抑制劑，具有建議的抗炎、抗癌、防輻射和抗病毒活性。

Opaganib被認為可通過同時抑制人體細胞中的三種鞘脂代謝酶（SK2、DES1和GCS），進而通過抑制多種途徑、誘導自噬和凋亡、并破壞病毒復制來產生療效。

在腫瘤學和放射學環境中，已觀察到Opaganib可提高細胞中的神經酰胺和降低鞘氨甘苷1-磷酸（S1P），這種情況增加了輻射的抗腫瘤療效，同時可抑制對正常組織的炎癥損傷，從而有可能抑制意外電離輻射（IR）毒性，并改善患者對放療的反應。Opaganib用于治療膽管癌也已獲得美國食品藥品監督管理局的罕見藥資格認定，目前正在針對晚期膽管癌的2a期研究中接受評估。前列腺癌研究的患者積累、治療和分析正在進行中。Opaganib已準備好一個1期放療研究方案供提交IND之用。

Opaganib已證明對SARS-CoV-2、多種變異病毒和其他幾種病毒（如甲型流感病毒）具有廣泛作用的、宿主順向的抗病毒活性。Opaganib以宿主為靶點，根據迄今積累的數據，有望對新出現的病毒變體保持作用。在對中重度新冠病毒住院患者2/3期臨床數據的預先指定分析中，與接受標準護理的安慰組相比，口服Opaganib顯示出改善了關鍵患者亞群的病毒RNA清除、恢復時間更快、死亡率顯著降低。Opaganib全球2/3期研究的數據已提交同行評審，最近發表在medRxiv上。

Opaganib還顯示出對腎臟纖維化的積極臨床前結果，并有可能用于治療多種腫瘤、放射防護、病毒、炎癥和胃腸道適應癥。

關于RedHill Biopharma

RedHill Biopharma Ltd.（納斯達克股票代碼：RDHL）是一家主要專注于胃腸道疾病和傳染病的特種生物制藥公司。RedHill推廣以下胃腸道藥物：Movantik^®用于治療類鴉片引起的成人便秘^[4]、Talicia^®治療成人幽門螺旋桿菌感染^[5]和Aemcolo^®用于治療成人旅行者腹瀉^[6]。RedHill的關鍵臨床后期開發計劃包括：（i）RHB-204，計劃進行一項針對肺部非結核分枝桿菌（NTM）疾病感染的3期研究；（ii）Opaganib（ABC294640），一種同類首創的、針對多種適應癥的、廣泛作用的、宿主順向的口服SK2選擇性抑制劑（包括新冠預防），針對住院新冠肺炎的2/3期口服藥物項目和針對進行中的腫瘤學和輻射防護項目的2期研究；（iii）RHB-107（upamostat），一種口服廣效、宿主順向的絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有疫情預防潛力，目前正處于3期研發階段，用于治療門診癥狀新冠，并針對多種其他癌癥和炎癥性胃腸道疾?。唬╥v）RHB-104，在克羅恩病的首次3期研究中獲得積極結果；和（v）RHB-102，在急性胃腸炎和胃炎的3期研究中獲得積極結果，在IBS-D的2期研究中獲得積極結果。關于公司的更多信息，請訪問www.redhillbio.com / twitter.com/RedHillBio。

本新聞稿包含1995年《私人證券訴訟改革法案》所定義的前瞻性聲明。這些聲明之前可能有"打算"、"可能"、"將"、"計劃"、"期待"、"預期"、"預計"、"預測"、"估計"、"旨在"、"相信"、"希望"、"潛在"或類似詞語。前瞻性聲明基于某些假設，并受到各種已知和未知風險及不確定性的影響，其中許多風險和不確定性超出了公司的控制范圍，無法預測或量化，因此，實際結果可能與此類前瞻性聲明明示或暗示的結果存在重大差異。此類風險和不確定性包括Opaganib不能提高神經酰胺和減少細胞中的1-磷酸鞘氨醇（S1P）、增加輻射的抗腫瘤功效并同時抑制對正常組織造成炎癥損傷、導致可能抑制意外電離輻射（IR）毒性并改善腫瘤和放射環境中患者對放療反應的風險；FDA不同意公司針對任何適應癥提出的Opaganib開發計劃的風險；臨床前研究的觀察結果不能指示或預測臨床試驗結果的風險；Opaganib不能顯示具有廣泛作用的、宿主順向的疫情防御候選療法的風險；不能啟動Opaganib關鍵3期試驗可能不成功以及即使成功，此類研究和結果可能不足以進行監管申請（包括緊急使用或上市申請）的風險；監管部門可能要求進行附加的新冠肺炎研究以支持Opaganib的這種潛在申請以及用于和營銷用于新冠肺炎患者；Opaganib將無法有效對抗新出現的病毒變異株；以及與以下情況相關的風險和不確定性：(i) 公司研究、制造、臨床前研究、臨床試驗和其他治療候選藥物開發工作的啟動、計劃、進展與結果，公司自身的商業產品以及未來可能獲得或開發的商業產品的商業發布計劃；(ii) 公司將治療候選藥物推進到臨床試驗或成功完成臨床前研究或臨床試驗的能力(iii) 公司可能需要進行的其他研究的范圍、數量和類型，以及公司收到治療候選藥物的監管批準，以及其他監管文件的提交、批準和反饋時間；(iv) 公司治療候選藥物和Talicia^®的制造、臨床開發、商業化和市場認可；(v) 公司成功商業化和推廣Movantik^®、Talicia^®和Aemcolo^®的能力；(vi) 公司建立和保持公司合作的能力；(vii) 公司購買獲準在美國銷售從而實現商業成功的產品，以及建立和維持自己的營銷和商業化的能力；(viii) 對公司的治療候選藥物的特性和特征的解釋，以及其治療候選藥物的研究、臨床前研究或臨床試驗中的結果；(ix) 公司業務模式以及針對其業務和治療候選藥物的戰略計劃的實施；(x) 公司能夠建立和維護涵蓋其治療候選藥物和商業產品知識產權的保護范圍，以及在不侵犯他人知識產權的情況下經營其業務的能力；(xi) 獲得公司知識產權授權者對公司的違約情況；(xii) 公司開支估計、未來收入、資本要求和增資需求；(xiii) 根據公司的擴大訪問方案，患者使用調查藥物遭受不良事件的影響；和(xiv) 來自公司行業內其他公司和技術的競爭。有關公司以及可能影響前瞻性聲明實現之風險因素的更多詳細信息，參見公司向證券交易委員會（SEC）提交的文件，包括公司于2022年3月17日提交給SEC的20-F表格年度報告，以及公司于2022年11月10日提交給SEC的6-K表格報告。本新聞稿中的所有前瞻性聲明均為截至本新聞稿發布之日做出。除法律要求外，無論是由于新信息、未來事件或其他原因，公司均無義務更新任何文字或口述形式的前瞻性聲明。

公司聯系人：
Adi Frish
首席企業和業務發展官
RedHill Biopharma
+972-54-6543-112
adi@redhillbio.com

類別：研發

[1] Opaganib是一種研究用新藥，不進行商業銷售。
[2] Maines LW、Schrecengost RS、Zhuang Y、Keller SN、Smith RA、Green CL、Smith CD?！禣paganib抗輻射毒性：對國土安全和抗腫瘤放療的影響》（Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy）。《國際分子科學雜志》。2022年；23(21):13191。https://doi.org/10.3390/ijms232113191。
[3] Li C.等人，《鞘氨醇激酶2的缺失可通過改善代謝健康來促進造血干細胞的擴張》（Loss of Sphingosine Kinase 2 Promotes the Expansion of Hematopoietic Stem Cells by Improving Their Metabolic Fitness）。《Blood》。2022年10月；140(15):1686-1701.
[4] Movantik®（naloxegol）適用于治療阿片類藥物引起的便秘（OIC）。完整處方信息請訪問：www.movantik.com
[5] Talicia^®（奧美拉唑鎂、阿莫西林和利福布丁）適用于治療成人H. pylori感染。完整處方信息請訪問：www.Talicia.com。
[6] Aemcolo^®（利福霉素）適用于治療成人埃希式大腸桿菌非侵入性菌株引起的旅行者腹瀉。完整處方信息請訪問：www.aemcolo.com。