在ASCEND 試驗針對既往接受過治療的患者中，acalabrutinib治療組在第4年仍保持療效和持續安全性

上海2022年6月6日 /美通社/ -- ELEVATE-TN III 期臨床試驗約5年的中位隨訪更新結果顯示，阿斯利康的 acalabrutinib在慢性淋巴細胞白血病（CLL）中無論是單藥還是聯合療法相較于苯丁酸氮芥（chlorambucil）聯合奧妥珠單抗（obinutuzumab）治療，在無進展生存時間（PFS）方面保持統計學意義上的顯著性優勢，并且安全性和耐受性都與已知情況一致^[1]。

結果還顯示，與苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib聯合奧妥珠單抗療法在初治CLL成人患者中的總生存期（OS）更長^[1]。CLL是成人白血病中最常見的類型，2019年全球確診患者超過10萬人。

在58.2個月的中位隨訪中，與苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗相比，acalabrutinib聯合奧妥珠單抗治療可將疾病進展或死亡風險降低89%（基于風險比[HR] 0.11，95%置信區間[CI] 0.07-0.16），而acalabrutinib單藥治療可降低79%（基于HR 0.21，95% CI 0.15-0.30）^[1]。OS數據尚不成熟，任何治療組均未達到中位值^[1]。acalabrutinib聯合奧妥珠單抗組的相對死亡風險降低45%（基于HR 0.55，95% CI 0.30-0.99）^[1]。據估計，接受acalabrutinib聯合治療的患者中有90%在第5年仍存活，而acalabrutinib單藥治療組患者5年生存率為84%，接受苯丁酸氮芥和奧妥珠單抗聯合療法患者的5年生存率為82%。 

另外，ASCEND III期臨床試驗的隨訪數據顯示，針對復發或難治性成人CLL患者，與研究者選擇的利妥昔單抗聯合idelalisib（IdR）或苯達莫司汀（BR）治療相比，acalabrutinib單藥在4年里顯示出持續的PFS獲益（基于研究者評估）^[3]。在42個月時，估計62%接受acalabrutinib治療的患者仍然存活并且疾病未進展，而這一數字在IdR/BR治療組患者只有19%^[3]。acalabrutinib組和IdR/BR組的中位隨訪時間分別為46.5個月和45.3個月^[3]。 

Acalabrutinib在ELEVATE-TN和ASCEND臨床試驗中的安全性和耐受性與早期結果一致，沒有發現新的安全性信號^[1],[3]。

Willamette Valley癌癥研究所研究主管，美國腫瘤聯合會血液學研究醫學主任， ELEVATE-TN臨床試驗首席研究者，Jeff P.Sharman醫學博士說："經過近五年的隨訪，ELEVATE-TN的數據支持我在臨床實踐中看到的情況，為臨床醫生處方該療法提供了進一步的保證。慢性淋巴細胞白血病患者通常會持續治療多年，因此長期療效和耐受性是醫生在決定治療方案時考慮的關鍵因素。這些數據顯示，與苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib 聯合奧妥珠單抗治療有助于那些之前未經治療的患者活得更長，并且總體耐受性良好。"

阿斯利康血液學研發高級副總裁Anas Younes說："我們致力于為血液病患者提供有效和安全的療法。由于慢性淋巴細胞白血病的慢性性質，以及患者有合并癥的可能，有效性和安全性這兩個因素就尤其重要。我們在ASCO公布的長期數據總體顯示acalabrutinib在主要治療情境下表現出療效優勢和持續的安全性，為患者及醫生提供更多選擇。"

結果于 2022 年 6 月 4 日在 2022 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布。

 ELEVATE-TN臨床試驗的主要療效結果摘要^[1]

Median follow-up of 58.2 months (range: 0.0-72.0)

中位隨訪時間為58.2個月（范圍：0.0-72.0）

NR，沒有達到；ORR，總體緩解率

*研究者評估
?P值是描述性的，未針對多樣性進行調整。

Acalabrutinib聯合奧妥珠單抗治療組中65%的患者還在接受治療，acalabrutinib單藥組60%的患者還在治療^[1]。停藥的最常見原因是不良事件和疾病進展，因不良事件發生停藥的比例在acalabrutinib聯合奧妥珠單抗組、acalabrutinib單藥組，和苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗組分別為17%、16%和14%，因疾病進展發生停藥的比例分別為6%、10%和2%^[1]。

在acalabrutinib聯合治療組，acalabrutinib和奧妥珠單抗的中位治療曝露時間分別為58.1個月和5.5個月；acalabrutinib單藥治療組治療曝露時間為58.0個月；在苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗治療組中苯丁酸氮芥和奧妥珠單抗的治療曝露時間分別為5.5個月和5.6個月^[1]。在acalabrutinib聯合治療組、acalabrutinib單藥治療組和苯丁酸氮芥和奧妥珠單抗聯合治療組中，臨床上關注的任意級別不良事件包括出血（分別為49.4%、43.6%和11.8%）、高血壓（分別為9.6%、8.9%和3.6%）和房顫（分別為6.2%、7.3%和0.6%）^[1]。觀察到的acalabrutinib治療常見不良事件（任何級別，大于或等于30%的患者）包括腹瀉、頭痛、關節痛和中性粒細胞減少^[1]。

 ASCEND臨床試驗的主要療效結果摘要^[3]

Acalabrutinib組中位隨訪時間46.5個月，IdR/BR組中位隨訪時間45.3個月。

*研究者評估

Acalabrutinib的中位治療曝露時間為44.2個月；在IdR組中idelalisib和利妥昔單抗的中位治療曝露時間分別為11.5個月和5.5個月；在BR組中苯達莫司汀和利妥昔單抗的中位治療曝露時間分別為5.6個月和5.5個月^[3]。23%的acalabrutinib組患者、67%的IdR組患者和17%的BR組患者因不良事件停止治療。在臨床關注不良事件方面，acalabrutinib組和對照組的房顫/房撲（所有級別）發生率分別為8%和3%、高血壓（所有級別）發生率分別為8%和5%、大出血（所有級別）發生率兩組均為3%，感染（大于或等于3級）發生率兩組均為29%^[3]。在常見不良事件（任何級別，大于或等于15%的患者；或3級或更高級別，大于或等于5%的患者）方面，acalabrutinib治療包括中性粒細胞減少、頭痛、腹瀉和上呼吸道感染^[3]。 

備注

關于慢性淋巴細胞白血病（CLL） CLL是成人中最常見的白血病類型，2019年全球新增病例超過10萬例，2022年美國新增病例估計為20160例^[2],[4]。有些CLL患者在確診時可能沒有任何癥狀，有些患者可能會出現癥狀，如虛弱、疲勞、體重減輕、發冷、發熱、盜汗、淋巴結腫大和腹痛^[5]。

CLL患者的骨髓中很多造血干細胞會變成異常淋巴細胞，這些異常細胞很難對抗感染^[6]。隨著其數量增加，健康的白細胞、紅細胞和血小板的空間越來越小^[6]。這可能導致貧血、感染和出血^[6]。通過布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的 B 細胞受體信號傳導是 CLL 的基本增殖途徑之一^[6]。

ELEVATE-TN

關于ELEVATE-TN試驗 ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一項隨機、多中心、開放標簽的III期臨床試驗，用于評估與苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗療法相比，acalabrutinib單獨或聯合奧妥珠單抗在初治的CLL患者中的安全性和有效性。試驗中，535名患者被隨機（1:1:1）分為三組：第一組患者接受苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗治療，第二組患者接受acalabrutinib（100mg，每日兩次，直至疾病進展）聯合奧妥珠單抗治療，第三組患者接受acalabrutinib單藥治療（100mg，每日兩次，直至疾病進展）^[7]。

試驗的主要研究終點是由獨立審查委員會（IRC）評估的與苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib聯合奧妥珠單抗治療的PFS，次要終點是IRC評估的與苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib單藥治療的PFS。其他次要終點包括總體緩解率、至下次治療時間、OS和研究者評估的PFS^[7]。中期分析后，評估僅由研究者進行^[7],[8]。

ELEVATE-TN III期臨床試驗的初步結果于2019年12月在美國血液學會年會和展會上公布^[9]。在中位隨訪28.3個月后，該試驗在中期分析的數據截止點達到其主要終點（IRC評估的與苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗治療相比acalabrutinib聯合奧妥珠單抗治療的PFS）^[8]。這些結果和之前公布的復發性或難治性CLL III期ASCEND試驗數據支持美國FDA和澳大利亞治療商品管理局批準acalabrutinib用于治療成人CLL或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL），以及歐洲藥物管理局（EMA）和加拿大衛生部批準acalabrutinib用于治療CLL。

關于ASCEND試驗 

ASCEND（ACE-CL-309）是一項全球、隨機、多中心、開放標簽的III期臨床試驗，評估acalabrutinib對復發性或難治性CLL患者的療效^[10]。

試驗中，310名患者被隨機（1:1）分為兩個治療組：第一組患者接受acalabrutinib單藥治療（100mg，每日兩次，直至疾病進展或出現無法接受的毒性反應）。第二組患者接受醫生選擇的CD20單克隆抗體利妥昔單抗與PI3激酶抑制劑idelalisib聯用，或利妥昔單抗與化療藥物苯達莫司汀的聯合治療^[10]。

中期分析主要研究終點是由IRC評估的PFS，關鍵次要終點包括研究者評估的PFS、IRC和研究者評估的總體緩解率、反應持續時間、總體生存率、患者報告的效果和下次治療的時間^[10],[11]。

ASCEND是第一個在復發性或難治性CLL患者中，將BTK抑制劑作為單一療法與這些聯合療法直接比較的III期臨床隨機試驗^[11]。

關于acalabrutinib

Acalabrutinib是新一代選擇性BTK抑制劑，通過與BTK共價結合抑制其活性^[12],[13]。在B細胞中，BTK信號導致B細胞增殖、轉運、趨化和粘附所需的途徑激活^[13]。

Acalabrutinib在美國被批準用于治療CLL和SLL，在歐盟和世界其他幾個國家被批準用于CLL，在日本被批準用于治療復發難治CLL和SLL。目前，日本正在進行一項治療初治CLL的I期研究。

在美國和其他一些國家，acalabrutinib也被批準用于治療既往至少接受過一次治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）。美國 MCL 適應癥是根據總體緩解率加速批準的。是否繼續批準該適應癥可能取決于驗證性研究中對臨床益處的驗證和描述。目前，acalabrutinib尚未被批準在歐洲或日本治療MCL。

作為廣泛臨床開發項目的一部分，阿斯利康和Acerta制藥公司目前在20多個公司申辦的臨床研究中評估acalabrutinib用于治療多種B細胞血液腫瘤，包括CLL、MCL、彌漫性大B細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、濾泡性淋巴瘤和其他血液惡性腫瘤。

關于阿斯利康在血液病領域的研究

阿斯利康正在推動科學界重新定義血液疾病的治療。通過收購Alexion公司，我們擴大了對血液病患者的承諾，不僅在腫瘤領域，而且在罕見病領域，我們能觸及那些需求最未能被滿足的患者。基于我們對血液腫瘤的深刻理解，借助我們在實體瘤方面的優勢，并利用Alexion公司在補體科學方面的開創性技術能為罕見病提供變革性藥物，我們正在追求持續不斷地開發出直接針對疾病潛在驅動因素的新型療法。 

血液病患者未被滿足的治療需求較大，我們關注這個群體，為他們提供創新藥物和療法來改善預后。通過來自患者、護理人員和醫生的洞察，我們的目標是改變患有惡性、罕見和其他相關血液病患者的生活，以產生最有意義的影響。

關于阿斯利康腫瘤領域的研究

阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康的腫瘤業務專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了領先全行業的多元化產品組合和渠道，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。

阿斯利康以期重新定義腫瘤治療，并在未來攻克癌癥。

關于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業，專注于腫瘤和研發、生產及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫等主要疾病領域。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業務遍布世界100多個國家，創新藥物惠及全球數百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。

聲明：這些研究中的藥品尚未在中國獲批適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥物使用。

參考文獻

[1]. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs

Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: 5-Year Follow-up of ELEVATE-TN [abstract and poster]. Presented at: American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 3-7, 2022. Abstract ID: 7539.

[2]. Yao Y, Lin X, Li F, et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022;1: 4. doi: 10.1186/s12938-021-00973-6.

[3]. Jurczak W, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib or Bendamustine in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: ASCEND Results at ~4 Years of Follow-up [abstract and poster]. American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 3-7, 2022. Abstract ID: 7538.

[4]. National Cancer Institute. Cancer stat facts: leukemia — chronic lymphocytic leukemia (CLL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. Accessed May 2022.

[5]. American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia. https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Accessed May 2022.

[6]. National Cancer Institute.  Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. Accessed May 2022.

[7]. ClinicalTrials.gov. ELEVATE CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT identifier: NCT02475681. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681. Accessed May 2022.

[8]. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1278-1291. doi:10.1182/blood-2019-128404.

[9]. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. ELEVATE-TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Oral presentation at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2019; Orlando, FL.

[10]. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator's Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT identifier: NCT02970318. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970318. Accessed May 2022.

[11]. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (ASCEND): a randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;25: 2849-2861. doi: 10.1200/JCO.19.03355.

[12]. CALQUENCE®(acalabrutinib) [prescribing information]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.14.

[13]. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196):  a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).