巴黎和波士頓2021年8月4日 /美通社/ -- 全球制藥公司施維雅今天宣布，在初治IDH1突變急性髓系白血病（AML）成人患者中開(kāi)展的TIBSOVO（艾伏尼布）聯(lián)合化療阿扎胞苷全球3期雙盲安慰劑對(duì)照AGILE研究達(dá)到了其無(wú)事件生存期（EFS）的主要終點(diǎn)^1，2。與阿扎胞苷聯(lián)合安慰劑相比，TIBSOVO聯(lián)合阿扎胞苷的治療顯示了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的EFS改善。此外，試驗(yàn)還達(dá)到了所有關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，包括完全緩解率（CR率）、總生存期（OS）、CR以及具有部分血液恢復(fù)率（CRh率）和客觀有效率（ORR）的完全緩解。TIBSOVO聯(lián)合阿扎胞苷的安全特性與先前發(fā)布的數(shù)據(jù)一致。這項(xiàng)研究最近根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）的建議停止了進(jìn)一步的受試者招募，因?yàn)楦髦委熃M之間的臨床重要性的差異十分顯著。

施維雅集團(tuán)的研發(fā)執(zhí)行副總裁Claude Bertrand表示：“AGILE試驗(yàn)的成果是一項(xiàng)重大突破，對(duì)于初治IDH1突變急性髓系白血病患者來(lái)說(shuō)，這是好消息。我們期待著與醫(yī)療界和世界各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)分享這項(xiàng)研究的結(jié)果。”

對(duì)AGILE試驗(yàn)的全面分析將在未來(lái)的醫(yī)學(xué)大會(huì)進(jìn)行介紹。

施維雅制藥臨床開(kāi)發(fā)副總裁Susan Pandya博士表示：“急性髓系白血病預(yù)后很差，對(duì)于不適合接受強(qiáng)烈化療的新診斷患者尤其如此。TIBSOVO單藥治療一直在幫助改變新診斷或復(fù)發(fā)難治的IDH1突變AML成人患者的預(yù)后。AGILE研究這些令人鼓舞的成果支持了在新診斷者強(qiáng)烈化療不合適的情況下聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療抑制突變IDH1酶的額外好處。我們期待著展示AGILE試驗(yàn)的全部成果，以表明TIBSOVO聯(lián)合阿扎胞苷可以如何改善初治IDH1突變急性髓系白血病患者的療效。”

TIBSOVO^*目前在美國(guó)已被批準(zhǔn)作為單藥治療用于IDH1突變復(fù)發(fā)或多發(fā)性急性髓系白血病（AML）成人患者，以及用于新診斷出患有IDH1突變AML的75歲以上成人或患有并存病而不能使用強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的的成人。最近，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）接受了施維雅針對(duì)TIBSOVO作為對(duì)既往接受過(guò)IDH1突變膽管癌患者的潛在治療藥物的補(bǔ)充新藥物申請(qǐng)（sNDA）。sNDA被FDA授予了優(yōu)先審核資格。

關(guān)于AGILE 3期試驗(yàn) 
AGILE試驗(yàn)是一項(xiàng)全球性3期、多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估與阿扎胞苷聯(lián)合安慰劑相比，TIBSOVO聯(lián)合阿扎胞苷用于治療新診斷但不適合接受強(qiáng)烈化療的AML患者的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)是無(wú)事件生存期（EFS），其定義是從隨機(jī)化到治療失敗、從緩解到復(fù)發(fā)或任何原因造成死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）的時(shí)間。治療失敗定義為在第24周前未能實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR）。

其他關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括完全緩解率（CR率），其定義是實(shí)現(xiàn)CR的參與者的比例；總生存期（OS），其定義是從隨機(jī)化之日到任何原因造成死亡之日的時(shí)間；CR和具有部分血液恢復(fù)（CRh）率的完全緩解，其定義是實(shí)現(xiàn)CR或CRh的參與者的比例；以及客觀有效率（ORR），其定義是CR率、具有不完整血液恢復(fù)（CRi）的CR（包括具有不完整的血小板恢復(fù)的CR [CRp]）、部分緩解（PR）以及形態(tài)學(xué)無(wú)白血病狀態(tài)（MLFS）。

關(guān)于急性髓系白血病
急性髓系白血病（AMM）是一種血液和骨髓癌癥，其特征表現(xiàn)為疾病迅速發(fā)展，是影響成年人的最常見(jiàn)急性白血病，美國(guó)每年有大約2萬(wàn)個(gè)新增病例，歐洲每年^大約有4.3萬(wàn)個(gè)病例。 大多數(shù)AML患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)或多發(fā)的AML預(yù)后不佳⁵。 五年生存率約為27%³。 對(duì)于6-10%的AML患者來(lái)說(shuō)，突變IDH1酶阻止了正常血干細(xì)胞的差異化，從而導(dǎo)致急性白血病的出現(xiàn)⁶。

關(guān)于施維雅制藥
施維雅制藥有限公司是一家商用階段制藥公司，致力于創(chuàng)新并改善患者及其家人和護(hù)理人員的生活。施維雅是一家私營(yíng)公司，可以自由地支配其時(shí)間和精力，將需要我們治療和護(hù)理的患者放在首位，在醫(yī)療需求未得到滿足的領(lǐng)域的創(chuàng)新將推動(dòng)其未來(lái)的增長(zhǎng)。

作為腫瘤學(xué)領(lǐng)域不斷發(fā)展壯大的領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)，施維雅致力于尋找能夠應(yīng)對(duì)當(dāng)今挑戰(zhàn)的解決方案。該公司的腫瘤學(xué)創(chuàng)新藥物組合涵蓋各種疾病和各種腫瘤類型，旨在為更廣泛的患者提供更多挽救生命的治療。 

施維雅認(rèn)為，共同創(chuàng)造對(duì)于推動(dòng)創(chuàng)新至關(guān)重要，并正在積極建立聯(lián)盟、收購(gòu)、許可交易和合作伙伴關(guān)系，以提供解決方案并提高治療的可獲得性。憑借商業(yè)專長(zhǎng)、全球影響力、科學(xué)專業(yè)知識(shí)和對(duì)卓越臨床的承諾，施維雅制藥致力于為我們所服務(wù)的患者帶來(lái)光明的前景。

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關(guān)于施維雅集團(tuán)
施維雅是一家由一個(gè)基金會(huì)管理的全球制藥集團(tuán)。施維雅的足跡遍布全球150個(gè)國(guó)家/地區(qū)，2020年的總營(yíng)收達(dá)47億歐元，在全球擁有2.25萬(wàn)名員工。施維雅是一個(gè)獨(dú)立的集團(tuán)，其每年將超過(guò)20%的營(yíng)收投入研發(fā)。為了加速治療創(chuàng)新，造福患者，集團(tuán)致力于與學(xué)術(shù)合作伙伴、制藥集團(tuán)和生物技術(shù)公司聯(lián)合開(kāi)展開(kāi)放協(xié)作型創(chuàng)新。同時(shí)，集團(tuán)還將患者意見(jiàn)融入其活動(dòng)核心。

作為心臟病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)，施維雅集團(tuán)的目標(biāo)是成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的知名創(chuàng)新企業(yè)。其增長(zhǎng)建立在對(duì)心血管和代謝疾病、腫瘤、神經(jīng)科學(xué)和免疫炎癥疾病的持續(xù)承諾之上。為了促進(jìn)全人類能夠獲得醫(yī)療保健，施維雅集團(tuán)還提供一系列涵蓋大部分病癥的優(yōu)質(zhì)非專利藥物。

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本新聞稿包含有關(guān)施維雅集團(tuán)及其實(shí)體（以下簡(jiǎn)稱“施維雅及其關(guān)聯(lián)方”）的一般信息，僅供參考。這些信息據(jù)信是可靠的；但是，施維雅及其關(guān)聯(lián)方對(duì)于在本新聞稿中所載的或者以其它方式提供的信息的完整性不作任何陳述，并且若發(fā)現(xiàn)這些信息在任何方面不準(zhǔn)確或不完整，亦不承擔(dān)合同、侵權(quán)、疏忽或其他方面的任何責(zé)任。

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本聲明還包含受各種不確定性和風(fēng)險(xiǎn)影響的前瞻性陳述。試驗(yàn)性新藥和適應(yīng)癥需經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的科學(xué)和醫(yī)學(xué)審查和監(jiān)管批準(zhǔn)。它們未獲FDA批準(zhǔn)使用。

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本文件中的估算、策略和觀點(diǎn)乃基于過(guò)去或當(dāng)前的數(shù)據(jù)和信息，如有變更，恕不另行通知。

關(guān)于TIBSOVO^®（艾伏尼布片劑） 

根據(jù)在下述患者群中進(jìn)行的FDA批準(zhǔn)測(cè)試所檢測(cè)到的結(jié)果，TIBSOVO®適用于治療具有依賴型異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變的急性髓性白血病（AMM）：

• 具有新診斷AML的成人患者，其年齡大于等于75歲或患有無(wú)法使用強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療的合并癥。
• 具有復(fù)發(fā)性或難治性AML的成人患者。

重要安全信息 

警告：分化綜合征 

接受TIBSOVO治療的患者出現(xiàn)了分化綜合征，如果不治療，可能會(huì)致命。癥狀可能包括發(fā)熱、呼吸困難、缺氧、肺浸潤(rùn)、胸腔或心包積液、體重迅速增加或外周性水腫、低血壓、肝、腎或多器官功能障礙。如果懷疑存在分化綜合征，開(kāi)始皮質(zhì)類固醇治療和血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，直到癥狀消失。 

警告和預(yù)防措施 

分化綜合征：見(jiàn)黑框警告。 在臨床試驗(yàn)中，25%（7/28）的新診斷AML患者和19%（34/179）的復(fù)發(fā)性或難治性AML患者接受TIBSOVO治療后出現(xiàn)分化綜合征。分化綜合征與髓細(xì)胞的快速增殖和分化有關(guān)，如果不治療，可能危及生命或可能致命。在接受TIBSOVO治療的患者中，分化綜合征包括非感染性白細(xì)胞增多、外周性水腫、發(fā)熱、呼吸困難、胸腔積液、低血壓、缺氧、肺水腫、肺炎、心包積液、皮疹、液體過(guò)負(fù)荷、腫瘤溶解綜合征和肌酐升高。在7例新診斷AML的患者中，有6例（86%）患者康復(fù)。在34例患有復(fù)發(fā)性或難治性AML的患者中，有27例（79%）患者在治療后或TIBSOVO停藥后康復(fù)。分化綜合征在服用TIBSOVO后1天至3個(gè)月出現(xiàn)，并且觀察到伴有或不伴有白細(xì)胞增多。

如果懷疑存在分化綜合征，則每12小時(shí)開(kāi)始靜脈注射10毫克地塞米松（或同等劑量的替代口服或靜脈注射皮質(zhì)類固醇）并進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，直至病情好轉(zhuǎn)。如果觀察到伴有非感染性白細(xì)胞增多，則根據(jù)臨床指示，開(kāi)始使用羥基脲或白細(xì)胞去除術(shù)治療。癥狀緩解后減少皮質(zhì)類固醇和羥基脲，并給予皮質(zhì)類固醇至少3天。分化綜合征癥狀可能會(huì)隨著皮質(zhì)類固醇和/或羥基脲治療的過(guò)早中斷而復(fù)發(fā)。如果在開(kāi)始使用皮質(zhì)類固醇后，嚴(yán)重體征和/或癥狀持續(xù)超過(guò)48小時(shí)，則須中斷使用TIBSOVO，直到體征和癥狀不再嚴(yán)重為止。

QTc間期延長(zhǎng)：患者接受TIBSOVO治療后可出現(xiàn)QT（QTc）間期延長(zhǎng)和室性心律失常。一例患者因TIBSOVO而發(fā)生心室纖維性顫動(dòng)。如果同時(shí)服用TIBSOVO與已知可延長(zhǎng)QTc間期的藥物（如抗心律失常藥物、氟喹諾酮類、三唑類抗真菌藥物、5-HT3受體拮抗劑）和CYP3A4抑制劑，可能會(huì)增加QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)心電圖（ECG）和電解質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于患有先天性長(zhǎng)QTc綜合征、充血性心力衰竭或電解質(zhì)異常的患者，或正在服用已知可延長(zhǎng)QTc間期的藥物的患者，可能需要更頻繁的監(jiān)測(cè)。

如果QTc增加到大于480毫秒和小于500毫秒，則中斷TIBSOVO治療。如果QTc增加到500毫秒以上，則中斷并減量TIBSOVO治療。對(duì)于發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)且伴有危及生命的心律失常癥狀或體征的患者，應(yīng)永久停用TIBSOVO®。

格林-巴利綜合征：在臨床研究中，使用TIBSOVO®治療的AML患者中，格林-巴利綜合征發(fā)生率<1%（2/258）。監(jiān)測(cè)服用TIBSOVO的患者是否出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和/或感覺(jué)神經(jīng)病變的新體征或癥狀，如單側(cè)或雙側(cè)無(wú)力、感覺(jué)改變、感覺(jué)異常或呼吸困難。被診斷為患有格林-巴利綜合征的患者應(yīng)永久停用TIBSOVO。

不良反應(yīng) 

• 包括實(shí)驗(yàn)室異常（≥20%）在內(nèi)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為血紅蛋白下降（60%）、疲勞（43%）、關(guān)節(jié)痛（39%）、鈣降低（39%）、鈉降低（39%）、白細(xì)胞增多（38%）、腹瀉（37%）、鎂降低（36%）、水腫（34%）、惡心（33%）、呼吸困難（32%）、尿酸升高（32%）、鉀降低（32%）、堿性磷酸酶升高（30%）、粘膜炎（28%），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（27%）、磷酸酶降低（25%）、心電圖QT間期延長(zhǎng)（24%）、皮疹（24%）、肌酐升高（24%）、咳嗽（23%）、食欲下降（22%）、肌痛（21%）、便秘（20%）和發(fā)熱（20%）。
• 在新診斷的AML患者中，最常報(bào)告的≥3級(jí)不良反應(yīng)（≥5%）為疲勞（14%）、分化綜合征（11%）、心電圖QT間期延長(zhǎng)（11%）、腹瀉（7%）、惡心（7%）和白細(xì)胞增多癥（7%）。嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥5%）為分化綜合征（18%）、心電圖QT間期延長(zhǎng)（7%）和疲勞（7%）。發(fā)生一例可逆性后部腦病綜合征（PRES）。
• 在復(fù)發(fā)性或難治性AML患者中，最常報(bào)告的≥3級(jí)不良反應(yīng)（≥5%）為分化綜合征（13%）、心電圖QT間期延長(zhǎng)（10%）、呼吸困難（9%）、白細(xì)胞增多（8%）和腫瘤溶解綜合征（6%）。嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥5%）為分化綜合征（10%）、白細(xì)胞增多（10%）和心電圖QT間期延長(zhǎng)（7%）。發(fā)生1例進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）。

藥物相互作用 

強(qiáng)效或中效CYP3A4抑制劑：使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑時(shí)減低TIBSOVO劑量。監(jiān)測(cè)患者QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)是否增加。
強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑：避免與TIBSOVO同時(shí)使用。
CYP3A4敏感底物：避免與TIBSOVO同時(shí)使用。
QTc延長(zhǎng)藥物：避免與TIBSOVO同時(shí)使用。如果同時(shí)給藥是不可避免的，請(qǐng)監(jiān)測(cè)患者QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)是否增加。

哺乳期
由于許多藥物可在人乳中排泌，并且母乳喂養(yǎng)的兒童可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此建議女性在接受TIBSOVO治療期間以及最后一次給藥后至少1個(gè)月內(nèi)不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

請(qǐng)查看完整的處方信息，包括黑框警告。 

參考文獻(xiàn) 

1. 存檔資料。施維雅。2021年7月30日 
2. ClinicalTrials.gov。關(guān)于使用AG-120（艾伏尼布）聯(lián)合阿扎胞苷 與安慰劑聯(lián)合阿扎胞苷治療先前未經(jīng)治療且具有IDH1突變的急性髓系白血病（AGILE）患者的研究。有關(guān)信息請(qǐng)?jiān)L問(wèn)：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248。最近訪問(wèn)日期：2021年7月。
3. 國(guó)家癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果計(jì)劃。癌癥統(tǒng)計(jì)事實(shí)：急性髓系白血病（AML）。https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. 最近訪問(wèn)日期：2021年7月。
4. 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)。急性髓系白血病（AML）。 https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf。訪問(wèn)日期：2021年7月。
5. Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386-98.

^* 施維雅與CStone已就在中國(guó)大陸、臺(tái)灣、香港、澳門和新加坡開(kāi)發(fā)和商業(yè)化TIBSOVO（艾伏尼布片劑）達(dá)成獨(dú)家合作和許可協(xié)議。

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